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科学家们将TDP-43蛋白作为治疗ALS,FTD的可能靶点

  科学家们将TDP-43蛋白作为治疗ALS,FTD的可能靶点

  2012年12月20日

  乔治敦大学医学中心的神经科学家表示,他们有新的证据可以挑战涉及两种致命神经退行性疾病的科学教条 - 肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆症(FTD) - 并在此过程中发现了一种可能的治疗目标作为一种新颖的治疗这两种疾病的策略。

  这项研究于今天在线发表在“生物化学杂志”上,发现这两种疾病的问题在于细胞蛋白质垃圾处理系统无法“拔出”。并且破坏TDP-43,一种强大的,有时是突变的基因,在神经细胞或神经元的细胞核内产生过量的蛋白质。

  “这一发现表明,如果我们能够加速那种清除机制并帮助细胞摆脱不良行为者,它可能会减少或减缓ALS和FTD的发展,”该研究的首席研究员,神经科学家Charbel E-H Moussa,MB,博士说。 “这种进步的潜力是非常令人兴奋的。”但他警告说,确定这种策略在人类中是否可行可能需要很多年,并且将涉及研究人员团队。

  加速蛋白质处理的方法是将parkin(细胞的自然处置单位)添加到脑细胞中。在这项研究中,Moussa和他的同事在两项动物实验中证明了将神经素基因传递给神经元减缓了与TDP-43相关的ALS病变。

  穆萨说,他的研究进一步证明了被称为“夹杂物”的团块。一些研究人员认为,在这两种疾病的神经元体内发现的TDP-43蛋白不能促进这些疾病。

  在这两种疾病中发生的事情是,这种蛋白质是数千个基因的有效调节剂,离开细胞核并聚集在神经元的凝胶样细胞质内。在ALS中,也称为Lou Gehrig病,这发生在运动神经元中,影响运动;在FTD中,它发生在大脑的额叶,导致痴呆。

  “在这两种疾病中,TDP-43过度表达或突变,并且科学争论是细胞质中TDP-43的丢失或细胞质中TDP-43的获得是否是问题”。穆萨说。

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  “我们的研究表明细胞质中的TDP-43沉积在那里,最终被破坏 - 没有导致疾病 - 并且细胞核中的TDP-43正在造成损害,”他说。

   “由于产生了如此多的蛋白质,细胞无法跟上去除细胞核中的这些有毒颗粒并将它们倾倒在细胞质中。可能有办法解决这个问题。

   “

  穆萨长期以来一直研究帕金,这是一种最着名的分子,在变异和失活时,因其在家族性帕金森病中的作用。他研究过阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。他在最近发表的几项研究中证实了他的假设,即帕金可以帮助去除阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样β蛋白的毒性片段。

  更重要的是,他开发了一种清除这种淀粉样蛋白β的方法,当它开始在神经元中积聚时 - 他已经在啮齿类动物中发挥作用的基因治疗策略。这项潜在疗法的工作仍在继续。

  在这项研究中,穆萨发现parkin“标签” TDP-43蛋白在细胞核中具有一个分子,从细胞核进入细胞的细胞质。 “这很好。如果TDP-43位于细胞质中,它将阻止进一步的核损伤和确定蛋白质同一性的遗传物质的失调,“他说。

  “这一发现挑战了TDP-43在细胞质中积累的教条,”穆萨说。 “我们认为parkin正在标记细胞核中的蛋白质以进行破坏,但与TDP-43的过量生产相比,周围没有足够的parkin来完成这项工作。”

  穆萨说,他接下来的研究步骤将是注射一种激活帕金的药物,看看是否可以延长ALS小鼠的寿命并减少运动缺陷。

  资料来源:乔治敦大学医学中心



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